• Methotrexate có thể phổ chống ung thư rộng và có thể được dùng đơn độc hoặc phối hợp với các thuốc khác. Có chỉ định trong các trường hợp sau: 
  – Liệu pháp một thuốc trong điều trị ung thư: ung thư vú, ung thư biểu mô màng đệm, u tuyến màng đệm, thai trứng. 
  – Liệu pháp phối hợp điều trị ưng thư: bạch cầu cấp (đặc biệt là bạch cầu cấp dòng nguyên bào lymphô hay dòng nguyên tủy bào), u lymphô Burkitt, lymphosarcom giai đoạn muộn (III và IV, theo hệ thống Peter) và u sùi dạng nấm giai đoạn muộn. 
  – Tiêm trong vỏ não: trong trường hợp di căn màng não (chỉ dùng chế phẩm đẳng trương). 
  – Dùng liều cao: Methotrexate có thể dùng liều cao đơn độc hoặc phối hợp với thuốc khác để điều trị các trường hợp sau đây: sarcom tạo xương, bạch cầu cấp, ung thư biểu mô phế quản, hoặc ung thư biểu bì vùng đầu cổ. Khi dùng liều cao, luôn luôn phải phối hợp với leucovorin. Leucovorin (acid folinic) là một dẫn chất của tetrahydrofolate và cạnh tranh với methotrexate để vào trong tế bào. “Leucovorin cứu hộ” giúp bảo vệ tế bào mô lành chống lại tác dụng giết tế bào của methotrexate liều cao. 
  – Hóa trị liệu vảy nến: methotrexate được dùng để điều trị chứng vảy nến nặng, khó trị, gây tàn phế, không đáp ứng với các thuốc thường dùng. Tuy nhiên, do nguy cơ kèm theo của methotrexate, chỉ dùng thuốc này sau khi đã xác định chẩn đoán bằng sinh thiết và/hoặc khám da.

Liều lượng – cách dùng:

• Hóa trị ung thư: Methotrexate có thể tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch và tiêm trong vỏ não. 
  Methotrexate 1000mg trong 10ml không được tiêm trong vỏ vì dung dịch có tính ưu trương. 
  Carcinoma màng đệm và những bệnh nguyên bào nuôi tương tự: liều thường dùng là 15-30mg tiêm bắp mỗi ngày trong 5 ngày. Trước khi điều trị nhắc lại, phải chờ cho đến khi các dấu hiệu nhiễm độc biến mất, thường ít nhất 1 tuần hoặc hơn. Thông thường cần từ 3 đến 5 đợt điều trị. 
  Hiệu quả của điều trị được đánh giá bằng xét nghiệm định lượng kích thích tố HCG nước tiểu trong 24 giờ, chất này phải trở về bình thường hoặc dưới 50 IU/24 giờ sau 3 hoặc 4 đợt điều trị. Sang thương lành hoàn toàn người vào 4 đến 6 tuần sau đó. Sau khi HCG trở về bình thường, nên tiếp tục 1 hoặc 2 đợt điều trị nữa. 
  Vấn đề chính là đánh giá cẩn thận tình trạng lâm sàng trước khi bắt đầu mỗi đợt điều trị. 
  Có thể dùng methotrexate phối hợp theo chu kỳ với các thuốc chống ung thư khác. 
  Ung thư vú: Methotrexate phối hợp kéo dài theo chu kỳ với cyclo-phosphamide và fluorouracil cho kết quả tốt khi được sử dụng để phụ trợ cho phẫu thuật cắt bỏ tuyến vú triệt để trong ung thư vú nguyên phát có di căn hạch. Liều methotrexate là 40mg/m2, tiêm tĩnh mạch vào ngày thứ 1 và ngày thứ 8. 
  Bệnh bạch cầu: Methotrexate, phối hợp theo chu kỳ với corticosteroid và các thuốc chống bệnh bạch cầu khác, cho kết quả tốt, bệnh giảm nhanh. Liều được dùng là 3,3mg/m2 uốngkèm với prednisone 60mg/m2 mỗi ngày. Khi bệnh đã lui, có thể cho liều duy trì 30mg/m2 uống hoặc tiêm bắp, 2 lần mỗi tuần, hoặc 2,5mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 14 ngày. Nếu tái phát thì có thể lặp lại chế độ điều trị. Bệnh bạch cầu dòng hạt cấp ít đáp ứng với hóa trị liệu. Bệnh giảm trong một thời gian ngắn, thường tái phát và kháng thuốc xuất hiện nhanh chóng. 
  U sùi dạng nấm: Có thể thay uống bằng cách tiêm bắp Methotrexate 50mg hàng tuần hoặc 25mg tiêm bắp 2 lần mỗi tuần. 
  Ðiều trị liều cao: xem phần Thận trọng. 
  Chế độ điều trị thay đổi rất nhiều tùy theo bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh và kinh nghiệm của người thầy thuốc. 
  Chỉ có chuyên gia giỏi với đầy đủ phương tiện để kiểm soát các tác dụng ngoại ý mới được sử dụng liều cao. 
  Hóa trị bệnh vẩy nến: Liều lượng thay đổi rất nhiều tùy bản chất và mức độ nghiêm trọng của bệnh và kinh nghiệm của người thầy thuốc. Bệnh nhân phải được thông báo đầy đủ về các nguy cơ và phải được bác sĩ theo dõi thường xuyên trong suốt quá trình điều trị. Bệnh vẩy nến nặng, không kiểm soát được có thể đáp ứng với methotrexate 10-25mg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch một lần mỗi tuần. Có thể điều chỉnh liều theo đáp ứng của bệnh nhân, tối đa 50mg/tuần. Sau khi đạt đáp ứng tối ưu, nên giảm xuống liều tối thiểu có thể được với khoảng nghỉ càng dài càng tốt. Dùng thuốc tại chỗ theo qui ước càng sớm càng tốt. Lượng giá chức năng thận, gan và các yếu tố huyết học trước trong và sau khi điều trị với methotrexate. Nên dùng phương tiện ngừa thai thích hợp trong khi và ít nhất 8 tuần sau khi điều trị methotrexate. 
  THỂ THỨC THAO TÁC 
  Thận trọng khi pha thuốc: 
  Cũng như với tất cả các thuốc chống ung thư khác, người đã được tập huấn mới nên chuẩn bị thuốc tiêm Methotrexate B.P. Công việc cần được tiến hành ở nơi thích hợp (tốt nhất trong buồng an toàn dẫn lưu kiểu phiến). Mặc áo bảo vệ khi chuẩn bị thuốc methotrexate. Khi da và niêm mạc bất ngờ bị thuốc dính vào, thì phải rửa tay ngay tức thì với nước và xà bông thật kỹ. 
  Nên sử dụng ống tiêm Luer-Lock. Ðề nghị dùng kim nòng rộng để giảm thiểu áp lực và hình thành khí dung. Cũng có thể hạn chế tạo ra khí dung bằng cách dùng kim thông hơi trong lúc pha thuốc. 
  Dụng cụ dùng trong lúc pha thuốc và những vật thải ra phải được bỏ vào trong một túi polythen hàn 2 lớp và đốt ở nhiệt độ 1100 độ C. 
  Cách xử trí thuốc bị đánh đổ: 
  Nếu thuốc bị đổ ra ngoài, hạn chế đi lại vùng bị ảnh hưởng. Mang đôi găng tay (Latex), mặt nạ hô hấp, áo choàng và kính bảo vệ mắt. Giới hạn thuốc đổ lan ra bằng cách dùng chất liệu thấm hút như giấy hoặc mùn cưa phủ lên chỗ bị vấy thuốc. Có thể xử lý bằng sodium hypochlorite 5%. Thu nhặt các vật bẩn từ chỗ thuốc bị đổ cho vào vật chứa bằng nhựa không thủng và dán nhãn. Chất thải gây độc tế bào phải được xem là nguy hiểm hay độc và được ghi rõ ràng “Chất thải độc cho tế bào để thiêu hủy ở 1100 độ C”. Loại rác này phải được thiêu hủy ở 1100 độ C ít nhất trong 1 giây. Rửa sạch vùng còn lại với thật nhiều nước.

Chống chỉ định:

• Không được dùng thuốc tiêm Methotrexate B.P. trong những trường hợp sau: tổn thương chức năng thận, có thai, bệnh nhân bị suy dinh dưỡng, rối loạn chức năng thận và gan hoặc rối loạn tạo máu từ trước như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và suy tủy xương.

Thận trọng lúc dùng Unitrexates:

• Chú ý đề phòng: 
  – Bệnh vẩy nến: Tử vong do dùng Methotrexate điều trị bệnh vẩy nến đã được ghi nhận. Chỉ được dùng Methotrexate trong trường hợp nặng, khó trị, gây tàn phế, không đáp ứng điều trị theo qui ước và đã có chẩn đoán xác định. 
  – Tác dụng trên phổi: Ðộc tính trên phổi, diễn tiến mạnh và dễ gây chết, liên quan đến trị liệu với Methotrexate. Tác dụng ngoại ý ở phổi, bao gồm viêm phổi, xơ phổi xảy ra với bất cứ liều thuốc nào, ngay cả liều thấp như 7,5mg mỗi tuần. 
  Khả năng Methotrexate gây độc cho phổi cần được nghĩ tới ở bất kỳ bệnh nhân nào có biểu hiện về phổi trong khi dùng thuốc (ví dụ ho khan, khó thở). Nếu các triệu chứng này xảy ra, phải ngưng Methotrexate và cẩn thận đánh giá về lâm sàng, bao gồm cả việc loại bỏ nguyên nhân gây nhiễm trùng. Xử lý độc tính trên phổi do Methotrexate chủ yếu là điều trị nâng đỡ và cả thông khí. Hơn nữa nhiễm độc phổi do thuốc có thể không hồi phục hoàn toàn. 
  – Ức chế tủy: Có thể xảy ra bất ngờ ngay khi dùng liều có vẻ an toàn. Methotrexate có thể gây suy tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu và chảy máu. Phải tiến hành lượng giá tình trạng huyết học trước khi điều trị và kiểm tra định kỳ đều đặn trong khi điều trị. Bất kỳ sự giảm tế bào máu nào cũng cho biết phải ngưng thuốc và có điều trị thích ứng. Nên cẩn thận khi dùng Methotrexate ở bệnh nhân đã có bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hay thiếu máu từ trước. 
  Nếu bạch cầu giảm mạnh, bệnh nhân có thể bị nhiễm trùng. Phải ngưng Methotrexate và cho kháng sinh thích hợp. Nếu bệnh nhân bị suy tủy nặng, có thể cần truyền máu hoặc tiểu cầu. 
  – Tổn thương thận: có thể đưa tới tích tụ thuốc, hậu quả là gây nhiễm độc và về sau làm hư hại thận. Phải đánh giá tình trạng thận của bệnh nhân trước và trong khi điều trị. Nếu có tổn thương, nên xét tới việc ngưng thuốc hoặc giảm liều. Tránh dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho thận khác. 
  – Tổn thương gan: Phải đánh giá chức năng gan trước và suốt trong khi điều trị với Methotrexate, bởi vì thuốc độc cho gan ở liều cao và kéo dài. Nên đặc biệt thận trọng nếu bệnh nhân đã bị rối loạn chức năng gan từ trước. Tránh dùng đồng thời với các thuốc gây độc cho gan khác kể cả rượu. 
  – Tác dụng ở đường ruột: Tiêu chảy và viêm loét miệng thường gặp. Ðề nghị ngưng thuốc để tránh viêm xuất huyết ruột non và có thể thủng ruột làm bệnh nhân tử vong. 
  Thận trọng lúc dùng: 
  Chỉ cho dùng Methotrexate dưới sự giám sát thường xuyên của bác sĩ có kinh nghiệm điều trị với thuốc gây độc tế bào và chỉ khi mà ích lợi của Methotrexate vượt trội hơn nguy cơ điều trị. 
  Bệnh nhân phải được thông báo về nguy cơ của độc tính hoặc gây tử vong của Methotrexate và bệnh nhân phải được kiểm tra cẩn thận để phát hiện tác dụng ngoại ý càng sớm càng tốt. Nên chuẩn bị sẵn đầy đủ phương tiện để xử trí các biến chứng do thuốc khi chúng xảy ra. 
  – Tổng quát: Phải hết sức thận trọng khi dùng methotrexate ở người bị nhiễm trùng, loét dạ dày, viêm loét đại tràng, suy nhược, tuổi trẻ hoặc già. Trong mọi trường hợp, khi xem xét việc dùng methotrexate để điều trị thì phải đánh giá tỉ lệ nguy cơ/ích lợi. Nếu được phát hiện sớm, các tác hại của thuốc có thể hồi phục được. Khi tác dụng ngoại ý xảy ra, phải giảm liều hoặc ngưng thuốc và áp dụng các biện pháp sửa chữa thích hợp. 
  – Dùng liều cao: Luôn luôn dùng “Leucovorin cứu hộ” khi sử dụng methotrexate liều cao, nhưng chỉ bác sĩ chuyên khoa mới được áp dụng phác đồ này, và chỉ thực hiện trong bệnh viện nơi có đủ nguồn lực và kinh nghiệm cần thiết. Methotrexate liều cao không dùng cho bệnh nhân bị tổn thương chức năng thận và bị báng bụng hay tràn dịch màng phổi. Nên kiểm tra chức năng thận và theo dõi nồng độ methotrexate trong máu để phát hiện khả năng gây độc. Làm kiềm hóa nước tiểu và làm tăng lượng nước tiểu để phòng ngừa kết tủa ở thận trong nước tiểu toan tính. 
  LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ 
  Lúc có thai: Methotrexate được biết có khả năng gây độc cho phôi và gây đột biến, không nên cho phụ nữ có thai dùng. Methotrexate chỉ được dùng ở phụ nữ có khả năng mang thai nếu lợi ích mong đợi vượt trội hơn nguy cơ điều trị và biện pháp ngừa thai thích hợp được áp dụng. Nếu đang dùng thuốc mà có thai, bệnh nhân phải được báo về các nguy cơ đối với thai nhi. 
  Lúc nuôi con bú: Không biết thuốc có được bài tiết ra sữa hay không, do vậy đề nghị phụ nữ nuôi con bằng sữa mẹ ngưng cho con bú trong khi điều trị bằng methotrexate.

Tương tác thuốc:

• Tương tác thuốc gây ngộ độc có thể xảy ra khi methotrexate bị chiếm chỗ gắn trên protein bởi thuốc khác. Các thuốc này là salicylate, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), các sulfonamid, phenytoin, tetracyclin, chloramphenicol và PABA. 
  Bệnh nhân phải được khuyến cáo rằng thuốc do bác sĩ ung bướu cho dùng trong khi đang điều trị methotrexate có thể thay đổi lượng methotrexate đi vào tế bào. Chúng gồm hydrocortisone succinate, methylprednisolone, cephalothin, asparaginase, bleomycin, penicillin, kanamycin, vincristine và vinblastine.

Tác dụng phụ:

•  Ức chế tủy: Ức chế tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, giảm gammaglobulin máu, xuất huyết nhiều chỗ, nhiễm trùng huyết. Các tác dụng này phụ thuộc vào liều lượng và phác đồ.
• Trên da: Hồng ban, ngứa, mề đay, mẫn cảm với sắc tố, vết bầm máu, giãn mạch máu, nổi mụn và nhọt. Tổn thương vẩy nến có thể nặng hơn khi bệnh nhân đồng thời được chiếu tia cực tím. Rụng lông tóc có thể xảy ra, nhưng thường hồi phục được.
• Trên hệ tiêu hóa: Viêm lợi, viêm miệng, viêm hầu, buồn nôn, chán ăn, nôn, tiêu chảy, nôn máu, nôn chất đen, loét và xuất huyết đường tiêu hóa, viêm ruột non, nhiễm độc gan do teo gan cấp, hoại tử, thoái hóa mỡ, xơ quanh tĩnh mạch cửa hoặc xơ gan.
• Trên hệ sinh dục-tiết niệu: suy thận, tăng nitơ huyết, viêm bàng quang, tiểu máu, khiếm khuyết sinh noãn hoặc sinh tinh, thiểu tinh tạm thời, rối loạn kinh nguyệt, hiếm muộn, sẩy thai, dị tật phôi, bệnh lý thận nặng.
• Trên hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu, lơ mơ, nhìn mờ, thất ngữ, liệt nhẹ một bên và co giật. Co giật,liệt nhẹ, hội chứng Guillain-Barré và tăng áp lực dịch não tủy xảy ra sau khi tiêm thuốc trong vỏ não.
•  Linh tinh: Viêm phổi, thay đổi biến dưỡng, tiểu đường, loãng xương, những thay đổi bất thường trong tế bào và ngay cả chết đột ngột cũng đã được báo cáo.

Qúa liều Unitrexates:

• Triệu chứng của nhiễm độc gây chết người là chán ăn, sút cân tiến triển, tiêu ra máu, giảm bạch cầu, trầm cảm và hôn mê. Leucovorin (acid folinic) là một thuốc có khả năng trung hòa ngay tức khắc các tác dụng độc của methotrexate trên hệ thống tạo máu. Nó cạnh tranh với methotrexate để vào trong tế bào. Khi nghi ngờ có hiện tượng quá liều, liều leucovorin phải bằng hoặc cao hơn liều methotrexate đã dùng và phải cho càng sớm càng tốt. Leucovorin có thể truyền tĩnh mạch tới 75mg trong vòng 12 giờ, sau đó cho tiếp 4 liều, mỗi liều là 12mg tiêm bắp mỗi 6 giờ. Khi thấy liều methotrexate trung bình gây xuất hiện tác dụng phụ thì nên cho tiêm bắp leucovorin 4 liều, mỗi liều 6-12mg mỗi 6 giờ.